Remco Evenepoel és el primer líder del 106è Giro, amb la victòria en la contrarellotge inicial de 19,6 quilòmetres amb inici a Fossacesia Marina i final a Ortona, als Abruços resseguint la costa adriàtica al sud d’Itàlia. Eren 14 completament plans i un final cap amunt amb 2,8 km al 2,4 % catalogat de 4a categoria i que també servia per a donar els primers punts de la muntanya.

Tao Geoghegan Hart (Ineos), el vencedor de l’edició del 2020, era el primer en baixar dels 22 minuts (21:58) però de seguida Joao Almeida (UAE) es situava amb el millor registre rebaixant-li 11 segons amb un gran final (21:47). Remco Evenepoel (Soudal Quick-Step) li ha tret 29 segons al portuguès de l’UAE i l’altre gran favorit, Primoz Roglic (Jumbo), que sortia tot just abans que el campió belga de l’especialitat, cedia 43 segons i era sisè. Filippo Ganna (Ineos), que havia guanyat les cinc CRI que havia fet fins avui al Giro, entrava a 22 segons i es situava segon i Almeida es quedava tercer.